ABSTRACT
Objetivos: avaliar a eficacia e seguranca da pioglitazona utilizada concomitante ao imatinibe antes da descontinuacao do tratamento. Metodos: EDI-PIO (do Estudo de Descontinuacao de Imatinibe em Portugues apos Pioglitazona) e um estudo prospectivo, aberto, de braco unico, fase I/II de descontinuacao. Criterios de inclusao: LMC em fase cronica, tratada com imatinibe por pelo menos 3 anos, com MR 4.5 (Escala Internacional) por 2 anos. Os pacientes receberam pioglitazona 30 mg/dia por via oral por tres meses antes da descontinuacao do imatinibe. Apos a descontinuacao, os niveis de BCR-ABL foram medidos por PCR quantitativo em tempo real mensalmente por 12 meses, a cada dois meses no segundo ano e depois a cada tres meses. O tratamento com imatinibe foi reiniciado na recidiva molecular (amostra unica com valor de PCR >0,1% ou duas amostras consecutivas >0,01%). A sobrevida livre de terapia (SLT) foi calculada a partir da descontinuacao do imatinibe ate a recaida molecular, progressao ou morte por causas relacionadas a LMC. A sobrevida global (SG) foi calculada a partir da descontinuacao do imatinibe ate a ultima consulta ou data de obito por qualquer causa. Registro: Clinicaltrials.gov, NCT02852486. Resultados: Entre junho/2016 e janeiro/2019, foram incluidos 32 pacientes com LMC, com idade mediana de 54 anos (29-77), tratados com imatinibe por um tempo mediano de 9,5 anos (3-16). A duracao mediana de MR4 e MR4.5 foi de 106 e 93 meses, respectivamente. A data de corte desta analise foi 1de julho de 2022. Um paciente deixou o estudo antes da descontinuacao do imatinibe e nao foi analisado para SLT e SG. Nao houve eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados a pioglitazona. A mediana de seguimento dos 31 pacientes que descontinuaram a terapia foi de 61 meses (37-69). 15/31(48%) pacientes apresentaram sintomas relacionados a sindrome de retirada da medicacao. Doze pacientes apresentaram recidiva molecular apos uma mediana de 5 meses (2-30). Nove recaidas ocorreram nos primeiros seis meses e tres em 7, 13 e 30 meses apos a interrupcao do imatinibe. Todos os pacientes com recaida alcancaram resposta molecular maior numa mediana de 3 meses (1,8-4,1). Um paciente desenvolveu um adenocarcinoma do canal anal no terceiro ano apos a descontinuacao e foi tratado com cirurgia e quimioterapia. A SLT foi 71%, 67%, 61% e 61% aos 6,12, 30 e 60 meses, respectivamente. A SG aos 60 meses foi de 95% (IC 95%: 85-100%). Houve 5 casos de COVID-19 entre os 19 pacientes em descontinuacao (26%) e dois suspeitos. Quatro casos foram leves e um paciente em MR4.5 morreu devido a COVID-19 grave. O escore de Sokal baixo risco e a duracao do MR4.5 foram fatores significativos para SLT prolongada (P = 0,032 e 0,012, respectivamente). Discussao: A descontinuacao do tratamento com ITQ na LMC e bem-sucedida em aproximadamente 40-60% dos pacientes que atingem uma resposta molecular profunda e sustentada. Recaidas podem ocorrer devido a persistencia de celulas-tronco leucemicas quiescentes (CTL). A pioglitazona, um medicamento usado no tratamento do diabetes, e um agonista de PPAR gama e reduz a atividade de STAT5, e seus alvos a jusante, HIF2alpha e CITED2, principais guardioes das CTL quiescente. As CLT residuais podem ser gradualmente purgadas dos nichos da medula ossea pela pioglitazona, sendo o racional para a associacao da pioglitazona nesse estudo. Conclusoes: a combinacao de pioglitazona e imatinibe foi segura, sem eventos adversos graves. O seguimento a longo prazo de 5 anos demonstrou respostas moleculares duradouras e estaveis. Financiamento: CAPES (bolsa de mestrado ABPL). Copyright © 2022
ABSTRACT
Objetivos: Avaliar a efetividade e eficiência de um protocolo de descontinuação de inibidores de tirosina quinase (ITK) em tratamento no Sistema Único de Saúde (SUS) que incluiu uma fase de descalonamento de dose antes da interrupção do tratamento. Materiais e métodos: Estudo prospectivo, em andamento. Critérios de inclusão: LMC em fase crônica, em tratamento com ITK no mínimo há 3 anos, transcritos BCR-ABL típicos, com resposta molecular profunda (RMP) por 2 anos (MR4.5) Exclusão: fase avançada prévia ou atual, resistência prévia, mutações do ABL. Antes da suspensão do tratamento, foi realizado o descalonamento do ITK para 50% da dose atual por 6 meses. Durante a fase de descalonamento foi realizado monitoramento de PCR quantitativo para BCR-ABL (PCRq) mensal. Após a descontinuação do ITK o paciente foi seguido com avaliações clínicas, hemograma e PCRq a cada 4 semanas no primeiro semestre, a cada 2 meses no segundo semestre e no segundo ano e depois a cada 3 meses. A terapia foi reiniciada na perda de RMM (PCRq<0.1%). Resultados: Entre setembro de 2020 e julho de 2021 foram triados 213 pacientes com LMC;28 eram potencialmente elegíveis: 9 não aceitaram participar;19 assinaram o TCLE e um paciente teve falha de screening. A mediana de idade dos 18 participantes foi de 61.5 anos (35-86), 61% homens, 44.4% Sokal baixo risco ao diagnóstico, 15.1% intermediário/alto;81% com transcrito BCR-ABL do tipo b3a2;78% estavam em uso de Imatinibe,11% Dasatinibe,5.5% Nilotinibe e 5.5% Bosutinibe. A mediana da duração do tratamento com ITK até o início do descalonamento foi de 136 meses (46-201);a duração da RM 4.5 foi de 104, 5 meses (27-168);a mediana do tempo entre suspensão e perda de RMM foi de 2.5 meses (2-3). Oito pacientes perderam a RM4.5 durante a fase de descalonamento: destes, 2 perderam RMM, um na fase de descalonamento e outro na fase de descontinuação. Status atual: sete pacientes estão na fase de descontinuação, 8 na fase de descalonamento e 3 pacientes (16.6%) apresentaram recaída molecular. Não houve nenhum evento adverso sério. Dois pacientes tiveram Covid-19 (leve) na fase de descalonamento. Discussão: a descontinuação tem sido proposta como estratégia terapêutica na prática clínica nos pacientes com LMC com RM profunda sustentada. Nesses casos, a chance de sobrevida livre de remissão é de 50%. Poucos estudos avaliaram o efeito da retirada gradual do ITK antes da interrupção. No estudo DESTINY, o descalonamento foi feito por 12 meses, e a sobrevida livre de terapia aos 36 meses foi de 72% nos pacientes com RM4.0. Nos resultados preliminares do nosso estudo, ainda em recrutamento de pacientes, com 10 meses de seguimento, observamos que das 3 recaídas, uma delas ocorreu na fase de descalonamento, em um paciente em uso de nilotinibe em segunda linha e outra em um paciente na segunda tentativa de descontinuação, onde é esperado uma menor chance de sucesso. Conclusões: até o momento o protocolo mostrou-se seguro, com resultados dentro do esperado na literatura. O seguimento a longo prazo e inclusão de novos pacientes nos permitirá avaliar se a estratégia do descalonamento trará vantagem na sobrevida livre de terapia.